? ? ? ?來(lái)源：醫(yī)麥客 ? ? ? ?2020年8月7日/醫(yī)麥客新聞 eMedClub News/--近日，據(jù)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（CDE）官網(wǎng)顯示，浙江時(shí)邁藥業(yè)DNV3注射液的IND臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲得審批，擬用于治療轉(zhuǎn)移乳腺癌、胃癌、結(jié)直腸癌以及肺癌等疾病。 
? ? ? ?據(jù)悉，注射用DNV3是時(shí)邁藥業(yè)研發(fā)管線中第一個(gè)獲批的新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)（IND），是時(shí)邁藥業(yè)通過(guò)其具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的超大型全人源IGM抗體文庫(kù)及抗體藥物研發(fā)平臺(tái)而開(kāi)發(fā)的抗LAG-3單抗。
腫瘤免疫治療新靶點(diǎn)：LAG-3
? ? ? ?近年來(lái)，靶向腫瘤微環(huán)境免疫抑制的免疫療法已經(jīng)在癌癥治療上取得顯著療效，其中最具代表性的則屬PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑。但是只有25%-30%的腫瘤是采用PD-1/PD-L1通路來(lái)實(shí)現(xiàn)免疫逃逸的。隨著對(duì)免疫檢查點(diǎn)研究的深入，LAG-3被譽(yù)為繼PD-1后新一代的腫瘤免疫治療靶點(diǎn)，具有巨大的應(yīng)用前景。 
▲ LAG-3膜蛋白和LAG-3分泌蛋白（圖片來(lái)源：Nature Reviews）
? ? ? ?LAG-3（lymphocyte activation gene 3，LAG3，CD223）是一種免疫檢查點(diǎn)受體蛋白，主要表達(dá)在活化的T細(xì)胞、NK細(xì)胞、B細(xì)胞和漿細(xì)胞樹(shù)突細(xì)胞。LAG-3可通過(guò)和MHC II分子的結(jié)合，下調(diào)T細(xì)胞的活性。同時(shí)，LAG-3也可增強(qiáng)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）的抑制活性。利用治療性抗體抑制LAG-3，可解除對(duì)T細(xì)胞的抑制，增強(qiáng)機(jī)體免疫應(yīng)答。 ? ? ? ?法國(guó)免疫學(xué)家FrédéricTriebel于1990年首次發(fā)現(xiàn)LAG-3免疫控制機(jī)制，他的研究小組首次證明，可溶性的LAG-3分子能夠通過(guò)MHC II信號(hào)傳導(dǎo)激活抗原呈遞細(xì)胞，促使抗原特異性T細(xì)胞反應(yīng)。然而，關(guān)于MHC II分子是否單獨(dú)調(diào)控LAG-3的抑制功能還存在爭(zhēng)議。據(jù)之前的研究表明，LAG-3發(fā)揮免疫抑制功能可能是由其他未知配體介導(dǎo)的。 ? ? ? ?2018年12月，耶魯大學(xué)陳列平教授團(tuán)隊(duì)在Cell上發(fā)表的論文證明了纖維介素蛋白1(Fibrinogen-likeprotein 1, FGL1)是LAG-3的一個(gè)重要的功能性配體；并揭示了該LAG-3-FGL1通路是獨(dú)立于B7-H1-PD-1通路的另一條腫瘤免疫逃逸通路，阻斷這條通路能和抗PD-1治療起到協(xié)同作用。 ▲ LAG-3-FGL1通路（圖片來(lái)源：Cell）
? ? ? ?目前已經(jīng)有不少研究發(fā)現(xiàn)，阻斷PD-1靶點(diǎn)的同時(shí)阻斷LAG-3通路，能夠協(xié)同性的增強(qiáng)免疫反應(yīng)，抑制腫瘤生長(zhǎng)；因此，不少企業(yè)研發(fā)了LAG-3的拮抗/抑制劑，用于PD-1的聯(lián)合療法。
國(guó)內(nèi)外研發(fā)進(jìn)展
? ? ? ?從市場(chǎng)的角度來(lái)看，全球在研的抗LAG-3單抗已多達(dá)30余款，其中已有1種LAG-3融合蛋白和11種LAG-3抑制劑進(jìn)入臨床，但尚無(wú)同靶點(diǎn)的藥物上市。 ? ? ? ?這些LAG-3抗體，除了時(shí)邁藥業(yè)的DNV3注射液外，還包括國(guó)外百時(shí)美施貴寶（BMS）的Relatlimab（BMS-986016）、諾華（Novartis）的LAG525（IMP701）、默沙東（Merck）的MK-4280、再生元（Regeneron）的REGN3767、葛蘭素史克（GSK）旗下Tesaro的TSR-033、F-Star的FS118等；以及國(guó)內(nèi)恒瑞醫(yī)藥的SHR-1802、億騰景昂的EOC202、信達(dá)生物的IBI110、再鼎醫(yī)藥的MGD013、維立志博的LBL-007、科倫博泰的KL-A289等。 ? ? ? ?目前，全球進(jìn)展最快的是BMS的Relatlimab，其在ASCO公布的全球范圍內(nèi)的2/3期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示：入組的55位惡性黑色素瘤患者中（其中近一半的患者都接受過(guò)3次及以上的治療，包括PD-1抗體，并產(chǎn)生耐藥），對(duì)于LAG-3表達(dá)量大于1%的25位患者來(lái)說(shuō)，ORR是20%；而對(duì)于LAG-3表達(dá)量小于1%的患者，ORR僅有7.1%。對(duì)于重度難治的患者來(lái)說(shuō)，20%的ORR療效實(shí)屬難得。另外，就國(guó)內(nèi)研發(fā)進(jìn)展而言，大多還處于臨床1期階段。
關(guān)于時(shí)邁藥業(yè)
? ? ? ?時(shí)邁藥業(yè)是一家致力于惡性腫瘤和自身免疫性疾病抗體藥物研發(fā)的創(chuàng)新型公司，公司以美國(guó)創(chuàng)新研發(fā)中心為龍頭，杭州基地為依托，建立了完善的創(chuàng)新型藥物研發(fā)體系。成立四年多以來(lái)，時(shí)邁藥業(yè)取得了飛速的發(fā)展；除了超大容量的IgM人源抗體文庫(kù)這一核心技術(shù)，公司還構(gòu)建了2個(gè)完全自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的雙特異性抗體平臺(tái)HBiBody和proBibody，以解決雙抗藥物開(kāi)發(fā)過(guò)程中成藥性差、毒副作用大的兩大瓶頸。 ▲ 時(shí)邁藥業(yè)的雙特異性抗體平臺(tái)（來(lái)源：公司官網(wǎng)）
? ? ? ?目前，時(shí)邁藥業(yè)基于其完全自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新型技術(shù)平臺(tái)，已成功開(kāi)發(fā)出了20余款具有特色和功能差異性、靶向多種實(shí)體瘤及免疫性疾病的不同階段的單/雙抗藥物。 ▲ 時(shí)邁藥業(yè)在研的產(chǎn)品管線圖（來(lái)源：公司官網(wǎng)）
? ? ? ?接下來(lái)，期待時(shí)邁藥業(yè)的LAG-3單抗藥物臨床試驗(yàn)獲得積極進(jìn)展，讓我們拭目以待吧！
參考資料： 1. CDE官網(wǎng) 2. 時(shí)邁藥業(yè)官網(wǎng)
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