靶點(diǎn)：GARP

期刊：?Cancer Research

亮點(diǎn)：首次揭示了GARP在結(jié)直腸中調(diào)節(jié)Treg細(xì)胞活性的作用，有望成為一種新的結(jié)直腸癌免疫治療靶標(biāo)

結(jié)直腸癌是一種在全球范圍內(nèi)均有重要影響力的惡性腫瘤。根據(jù)CA雜志發(fā)表的《Cancer Statistics, 2019》數(shù)據(jù)，全美2019年將有14.5萬新發(fā)結(jié)直腸癌患者，同時(shí)，也將有5.1萬死亡病例，新發(fā)和死亡病例均占據(jù)全美惡性腫瘤的第三位。此外，根據(jù)國家癌癥中心2019年發(fā)布的《2015年中國惡性腫瘤流行情況分析》顯示，前10位惡性腫瘤中，結(jié)直腸癌在我國男女患癌新發(fā)病例中均排在第三位，人數(shù)更是達(dá)到38.8萬之多，死亡病例達(dá)18.7萬。

雖然目前結(jié)直腸癌可采取手術(shù)、化療、靶向藥物和免疫藥物等多種治療手段，但遠(yuǎn)端5年生存率仍然較低，僅14%左右。盡管免疫療法在眾多癌癥領(lǐng)域取得令人矚目的研究和治療效果，但在結(jié)直腸癌PD-1抑制劑臨床試驗(yàn)中，免疫治療的反應(yīng)卻令人失望，只有具有某些突變的結(jié)直腸癌患者子集似乎對(duì)抗PD-1療法反應(yīng)良好。

免疫系統(tǒng)通常是機(jī)體對(duì)抗病原體、微生物入侵的有效防御手段，同時(shí)會(huì)盡量減少短暫和持久的損害。簡單來說，免疫系統(tǒng)就是一套發(fā)現(xiàn)“敵人”，組織進(jìn)攻，消滅“敵人”，及時(shí)結(jié)束戰(zhàn)斗的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)體系，維持人體的耐受機(jī)制和免疫動(dòng)態(tài)平衡。

在整個(gè)體系中，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）介導(dǎo)的免疫抑制在自身免疫、過敏、炎癥、急性和慢性感染以及癌癥中具有顯著的特征和重要作用。尤其在癌癥環(huán)境中，癌細(xì)胞能夠利用耐受機(jī)制來躲避人體的免疫系統(tǒng)。癌細(xì)胞通過利用和增加Treg細(xì)胞以避免其被其它類型的T細(xì)胞殺死。

Treg的免疫抑制機(jī)制主要通過產(chǎn)生多種抑制性細(xì)胞因子，包括轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）、白細(xì)胞介素35和白細(xì)胞介素10等。在3月份的Cancer Research雜志上發(fā)表的一篇文章中[1]，南卡羅來納醫(yī)科大學(xué)（MUSC）的Zihai Li（李子海）博士和他的團(tuán)隊(duì)針對(duì)癌細(xì)胞的這一耐受機(jī)制，靶向Treg細(xì)胞免疫抑制通路，報(bào)告了針對(duì)結(jié)直腸癌免疫治療的潛在新靶點(diǎn)——GARP(glycoprotein-A repetitions predominant)。

與PD-1一樣，GARP也是在我們的免疫細(xì)胞表面上表達(dá)的蛋白質(zhì)，與疾病進(jìn)展和逃避免疫監(jiān)視有關(guān)。Li和他的團(tuán)隊(duì)希望針對(duì)這種蛋白質(zhì)，靶向抑制Treg細(xì)胞產(chǎn)生具有免疫抑制效應(yīng)的活性TGF-β，為對(duì)其它免疫療法無響應(yīng)的結(jié)直腸癌患者提供潛在療法。

“在癌癥治療方面，免疫系統(tǒng)有很多可以推動(dòng)的按鈕，”Li說道，“PD-1檢查點(diǎn)就是一個(gè)例子。研究人員一直在尋找更多可用的按鈕，我認(rèn)為，GARP可能就是其中一個(gè)。”Li是MUSC微生物學(xué)和免疫學(xué)系主任，并在MUSC Hollings癌癥中心共同領(lǐng)導(dǎo)癌癥免疫學(xué)研究項(xiàng)目，也在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院國際醫(yī)療部擔(dān)任職務(wù)。

李博士和他的實(shí)驗(yàn)室一直對(duì)如何在耐受性和癌癥等疾病狀態(tài)下調(diào)節(jié)Tregs感興趣。團(tuán)隊(duì)曾在2016年發(fā)表過有關(guān)GARP與乳腺癌關(guān)聯(lián)的研究成果[2]。通過靶向刪除和添加GARP，他們發(fā)現(xiàn)，刪除了GARP基因，乳腺癌腫瘤生長得更慢，轉(zhuǎn)移到肺部的能力就會(huì)降低；相反，插入GARP基因后，表達(dá)高水平GARP的小鼠腫瘤生長和轉(zhuǎn)移增加。進(jìn)一步研究表明，表達(dá)更多GARP的小鼠也具有更多釋放TGF-β的Treg細(xì)胞。這意味著GARP在乳腺癌中促進(jìn)癌癥轉(zhuǎn)移和免疫抑制作用。

在本次研究中，他們同樣是在關(guān)注和闡述結(jié)直腸癌中GARP與Treg細(xì)胞的關(guān)系?；罨腡reg細(xì)胞表面表達(dá)以糖蛋白A 重復(fù)序列為主的GARP，其結(jié)合并激活潛在的TGF-β。TGF-β是一種具有關(guān)鍵免疫調(diào)節(jié)作用的細(xì)胞因子，TGF-β與Treg細(xì)胞的誘導(dǎo)、發(fā)育和維持高度相關(guān)。

李博士及其團(tuán)隊(duì)生成了Treg特異性GARP基因敲除小鼠，發(fā)現(xiàn)和驗(yàn)證了GARP在免疫穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用。具有GARP-/-Treg細(xì)胞的老年小鼠會(huì)發(fā)生自發(fā)性腸道炎癥，缺乏GARP的Tregs顯示出抑制炎癥反應(yīng)和減少腸道積聚的能力降低。

體外和體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，GARP調(diào)節(jié)CD103的表達(dá)，CD103是參與T細(xì)胞歸巢至腸道的重要分子。因此，在結(jié)腸炎相關(guān)的結(jié)直腸癌模型中，Treg細(xì)胞上的GARP抑制了免疫監(jiān)視，Treg細(xì)胞上GARP的缺失顯著提高了結(jié)直腸癌的抗腫瘤免疫力。研究甚至發(fā)現(xiàn)，在結(jié)直腸癌小鼠模型中，具有GARP-/-Treg細(xì)胞能夠降低一半的腫瘤數(shù)目。總之，研究數(shù)據(jù)表明，GARP在賦予Treg細(xì)胞功能和促進(jìn)其在結(jié)腸中的積累方面發(fā)揮重要作用。

研究小組還發(fā)現(xiàn)，破壞Treg上的GARP可降低耐受性，削弱結(jié)直腸癌的進(jìn)展，并在臨床前模型中抑制Treg細(xì)胞向腸道內(nèi)遷移。

“事實(shí)證明，結(jié)直腸癌患者有高水平的TGF-β，這會(huì)上調(diào)Treg細(xì)胞”，李博士提到，“這可能是他們對(duì)PD-1治療沒有反應(yīng)的原因之一。然而，這些可能是抗GARP治療可以很好發(fā)揮作用的患者?！?/span>

最終，MUSC團(tuán)隊(duì)首次展示了GARP在調(diào)節(jié)結(jié)腸中Treg細(xì)胞活性中的作用。他們的下一步工作將是表征GARP在人類結(jié)直腸癌中Treg細(xì)胞上的存在。由于GARP的蛋白晶體結(jié)構(gòu)已經(jīng)被揭示出來，因此，如果確認(rèn)該分子可作為結(jié)直腸癌的治療靶向，將有望開發(fā)出相關(guān)的小分子藥物。

來源：PDB(http://www.rcsb.org)

雖然在結(jié)直腸癌領(lǐng)域，GARP能否成為靶點(diǎn)仍需進(jìn)一步驗(yàn)證，但在三陰性乳腺癌、胰腺癌、肝細(xì)胞癌和尿路上皮癌等其它癌癥領(lǐng)域，GARP抑制劑已經(jīng)取得重要進(jìn)展。ARGX-115(ABBV-151)是首個(gè)進(jìn)入臨床的GARP抑制劑，通過與GARP和失活的TGF-β復(fù)合體結(jié)合，抑制活性TGF-β的釋放以及Treg的免疫抑制活性，從而重新激活癌細(xì)胞的免疫應(yīng)答，抑制疾病進(jìn)展。目前，GARP抑制劑正在進(jìn)行涉及多癌種的臨床招募。

來源：www.clinicaltrials.gov

我們期望，GARP抑制劑能夠成為免疫治療領(lǐng)域的一名新戰(zhàn)將，造福更多的癌癥患者。

? 相關(guān)論文：

[1]?Mohammad?Salem et al.?GARP Dampens Cancer Immunity bySustaining Function and Accumulation of Regulatory T Cells in the Colon. Cancer Research(2019).

[2]Alessandra?Metelli et al . Surface Expression of TGFβDocking Receptor GARP Promotes Oncogenesis and Immune Tolerance in BreastCancer.Cancer Research(2016).

參考資料：

1#?Cancer Statistics, 2019. DOI:10.3322/caac.21551

2#?2015年中國惡性腫瘤流行情況分析.?中華腫瘤雜志,2019,41(1)?: 19-28

3#?http://www.rcsb.org

4#?www.clinicaltrials.gov