來源：奇點(diǎn)糕? 奇點(diǎn)網(wǎng)

“在癌癥治療方面，我們已經(jīng)圍著T細(xì)胞轉(zhuǎn)了一二十年了?！狈▏?guó)免疫學(xué)家Wolf Fridman說[1]。?

現(xiàn)在是時(shí)候改變了。?

今天，來自美國(guó)MD安德森癌癥中心[2]、法國(guó)國(guó)家健康與醫(yī)學(xué)研究院[3]和瑞典隆德大學(xué)癌癥研究中心[4]的三個(gè)獨(dú)立研究團(tuán)隊(duì)，分別在頂級(jí)期刊《自然》上發(fā)表重要研究成果。?

他們的研究得出了同一個(gè)結(jié)論：腫瘤組織中的B細(xì)胞和成熟的三級(jí)淋巴結(jié)構(gòu)（后面再解釋是啥），是免疫治療的重要組成部分，與免疫治療的預(yù)后密切相關(guān)；甚至患者是否對(duì)免疫治療有反應(yīng)，或許也取決于腫瘤中的B細(xì)胞和三級(jí)淋巴結(jié)構(gòu)。?

“這三個(gè)發(fā)現(xiàn)開辟了一個(gè)全新的領(lǐng)域——B細(xì)胞實(shí)際上是癌癥免疫療法的主要驅(qū)動(dòng)力，尤其是免疫檢查點(diǎn)抑制劑療法?！盡D安德森癌癥中心的Jennifer Wargo教授說[5]，“它們讓我們有了新的免疫治療標(biāo)志物和潛在的治療靶點(diǎn)?！?/span>?

確實(shí)如此，在二十一世紀(jì)第二個(gè)十年，免疫治療終于迎來了新的發(fā)展方向。?

▲?B細(xì)胞和成熟三級(jí)淋巴結(jié)促進(jìn)免疫治療的可能機(jī)制?

我們都知道，目前免疫治療的套路是恢復(fù)T細(xì)胞的抗癌活力。雖然在很多癌種中取得了一定的效果，但是單藥治療只能讓20%-30%的患者從中獲益[6]。?

越來越多的研究表明，在免疫治療的過程中，并非是T細(xì)胞在孤軍奮戰(zhàn)，很多其他類型的免疫細(xì)胞也參與到了免疫治療的過程之中，或增強(qiáng)治療效果，或減弱治療效果。?

B細(xì)胞就是其中一個(gè)。?

前不久我們就報(bào)道過北卡羅來納大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)的發(fā)現(xiàn)：在三陰性乳腺癌中，B細(xì)胞是癌癥免疫治療起效的關(guān)鍵。奇點(diǎn)糕還記得，當(dāng)時(shí)有一些讀者說，B細(xì)胞的作用可能僅限于三陰性乳腺癌，在其他癌種中可能沒有類似的效果。?

當(dāng)然，這里并不是說讀者說錯(cuò)了。這其實(shí)是B細(xì)胞自己的鍋。?

實(shí)際上，B細(xì)胞與癌癥患者存活率之間的關(guān)系相當(dāng)矛盾。有研究認(rèn)為B細(xì)胞是促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)的壞分子，有些研究則發(fā)現(xiàn)B細(xì)胞與癌癥患者的預(yù)后好有關(guān)，尤其是當(dāng)B細(xì)胞位于三級(jí)淋巴結(jié)構(gòu)之中時(shí)[7-9]。?

▲?免疫細(xì)胞（圖源：MD安德森癌癥中心）?

科學(xué)家們的研究結(jié)果之所以不一致，歸根結(jié)底還是因?yàn)閷?duì)免疫治療和B細(xì)胞研究的不夠透徹。?

隨著免疫治療臨床研究覆蓋的患者越來越多，可用于基礎(chǔ)研究的癌癥患者和腫瘤組織樣本也就越來越豐富，探索B細(xì)胞和三級(jí)淋巴結(jié)構(gòu)與免疫治療之間的關(guān)系的時(shí)機(jī)，終于算是成熟了。?

我們先來一起看看MD安德森癌癥中心Jennifer Wargo教授團(tuán)隊(duì)的研究成果。?

▲?Jennifer A. Wargo教授（圖源：MD安德森癌癥中心）?

Wargo教授團(tuán)隊(duì)為了研究上面的問題，調(diào)用了他們之前組織的一個(gè)2期臨床研究數(shù)據(jù)[10]。這個(gè)研究是可切除黑色素瘤的免疫新輔助治療，評(píng)估免疫新輔助治療的安全性和可行性。?

實(shí)際上，在上述臨床研究過程中，Wargo教授團(tuán)隊(duì)已經(jīng)為后續(xù)的基礎(chǔ)研究做了充足的準(zhǔn)備。采集了充足的患者腫瘤組織樣本，并完成了分子水平和免疫譜系分析，他們已經(jīng)察覺到那些對(duì)治療有反應(yīng)的患者，B細(xì)胞標(biāo)志物顯著升高[10]。?

為了深入了解免疫治療與免疫細(xì)胞之間的關(guān)系，研究人員給所有的腫瘤組織樣本做了個(gè)RNA測(cè)序。?

他們很快就發(fā)現(xiàn)，與那些對(duì)免疫治療不響應(yīng)的患者相比，那些對(duì)免疫治療有反應(yīng)的患者，在治療前B細(xì)胞相關(guān)的基因（例如MZB1，JCHAIN和IGLL5）表達(dá)水平明顯升高。使用微環(huán)境細(xì)胞群體（MCP）計(jì)數(shù)法分析，也得到了一致的結(jié)果[11]。?

▲?RNA測(cè)序結(jié)果分析?

這個(gè)結(jié)果在其他的黑色素瘤臨床研究隊(duì)列中也得到了證實(shí)[12]。當(dāng)然了，法國(guó)國(guó)家健康與醫(yī)學(xué)研究院團(tuán)隊(duì)在肉瘤上[3]和瑞典隆德大學(xué)癌癥研究中心在黑色素瘤上[4]，也得到了一樣的研究成果。?

此外，他們還在一項(xiàng)正在開展的腎癌臨床研究（NCT02210117）中發(fā)現(xiàn)了類似的B細(xì)胞特征。?

那么這些B細(xì)胞究竟在腫瘤的哪個(gè)位置呢？?

為了解決這個(gè)問題，Wargo教授團(tuán)隊(duì)又開始著手研究患者的腫瘤組織。沒想到這回又逮到了一個(gè)東西——三級(jí)淋巴結(jié)構(gòu)。?

三級(jí)淋巴結(jié)構(gòu)又叫免疫相關(guān)淋巴組織，包括粘膜相關(guān)淋巴組織、皮膚相關(guān)淋巴組織等。有三級(jí)就有次級(jí)和初級(jí)，次級(jí)淋巴組織包括脾臟、淋巴結(jié)和扁桃體等；初級(jí)淋巴組織包括胸腺和骨髓。?

對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑有反應(yīng)的患者，腫瘤組織中的CD20陽(yáng)性的B細(xì)胞和三級(jí)淋巴結(jié)構(gòu)密度，以及三級(jí)淋巴結(jié)構(gòu)和腫瘤面積比都高于對(duì)治療沒有反應(yīng)的患者，尤其是在治療剛開始的早期階段。?

▲?B細(xì)胞三級(jí)淋巴結(jié)構(gòu)與治療反應(yīng)之間的關(guān)系?

多重免疫熒光法分析顯示，CD20陽(yáng)性的B細(xì)胞定位在腫瘤的三級(jí)淋巴結(jié)構(gòu)中，并且和CD4陽(yáng)性T細(xì)胞，CD8陽(yáng)性T細(xì)胞和FOXP3陽(yáng)性T細(xì)胞，以及CD21陽(yáng)性濾泡型樹突狀細(xì)胞等共定位。也就是說，上面那些細(xì)胞都待在三級(jí)淋巴結(jié)構(gòu)里面。?

▲?三級(jí)淋巴結(jié)構(gòu)里面除了B細(xì)胞還有很多其他的免疫細(xì)胞?

這也就不難理解為什么三級(jí)淋巴結(jié)構(gòu)也與免疫治療的效果密切相關(guān)了，畢竟B細(xì)胞在里面。同樣，腎癌的臨床研究也有類似的免疫組化結(jié)果：CD20陽(yáng)性的B細(xì)胞浸潤(rùn)增加，以及三級(jí)淋巴結(jié)構(gòu)的密度增加，與患者響應(yīng)免疫治療有關(guān)。?

而且，與三級(jí)淋巴結(jié)構(gòu)之外的T細(xì)胞相比，三級(jí)淋巴結(jié)構(gòu)里面的T細(xì)胞活性增加了。?

那么三級(jí)淋巴結(jié)構(gòu)里面的B細(xì)胞究竟是如何增強(qiáng)免疫治療效果的呢？?

進(jìn)一步分析RNA測(cè)序數(shù)據(jù)，研究人員發(fā)現(xiàn)，對(duì)免疫治療有反應(yīng)的患者腫瘤組織中，不僅表現(xiàn)出B細(xì)胞受體重鏈和輕鏈的克隆數(shù)顯著增加，而且B細(xì)胞受體的多樣性也明顯增加。?

這表明B細(xì)胞在抗腫瘤免疫中發(fā)揮積極作用。?

▲?B細(xì)胞的變化與治療反應(yīng)之間的關(guān)系?

Wargo教授認(rèn)為，他們的研究表明，B細(xì)胞對(duì)于免疫治療后T細(xì)胞發(fā)揮作用是非常關(guān)鍵的。這些B細(xì)胞可能與三級(jí)淋巴結(jié)構(gòu)里面其他的免疫細(xì)胞一道，通過改變T細(xì)胞的活性和功能，發(fā)揮增強(qiáng)免疫治療效果的作用。?

當(dāng)然，也有可能是其他的機(jī)制。例如，記憶B細(xì)胞可以充當(dāng)抗原呈遞細(xì)胞，可以分泌一系列細(xì)胞因子（包括TNF，IL-2，IL-6和IFNγ）激活并募集其他免疫效應(yīng)細(xì)胞，甚至還可以通過產(chǎn)生抗腫瘤抗體來潛在地促進(jìn)抗腫瘤反應(yīng)。?

如前文所述，法國(guó)國(guó)家健康與醫(yī)學(xué)研究院Fridman和MD安德森癌癥中心Hussein Tawbi領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)，在肉瘤中也發(fā)現(xiàn)了一樣的現(xiàn)象。瑞典隆德大學(xué)癌癥研究中心G?ran J?nsson教授團(tuán)隊(duì)，則在黑色素瘤中發(fā)現(xiàn)了這一現(xiàn)象。?

無論如何，這三個(gè)研究發(fā)現(xiàn)了B細(xì)胞與免疫治療之間的關(guān)系，為免疫治療打開了新的局面。未來，想辦法增加B細(xì)胞活性和數(shù)量，以及腫瘤中三級(jí)淋巴結(jié)構(gòu)的密度，或許是治療癌癥的不錯(cuò)選擇。

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