? ? ? ?響應(yīng)率不高及耐藥是抗腫瘤藥物普遍面臨的難題，藥物聯(lián)合治療在臨床中的優(yōu)良表現(xiàn)為這一問題提供了可行的解決途徑，成為近年來藥物開發(fā)的熱點(diǎn)模式。本文在此匯總了抗腫瘤藥物聯(lián)合開發(fā)的相關(guān)指導(dǎo)原則，以期與大家共同學(xué)習(xí)。
一、M3(R2) 藥物進(jìn)行人體臨床試驗(yàn)和上市許可申請(qǐng)的非臨床安全性研究指導(dǎo)原則 ? ? ? ?ICH指導(dǎo)原則M3(R2)中用專門的一節(jié)來闡述聯(lián)合用藥的毒性試驗(yàn)原則，但是此處并不是單指抗腫瘤藥物： ? ? ? ?本節(jié)涵蓋了擬作為組合包裝或復(fù)方制劑的聯(lián)合用藥。當(dāng)正在開發(fā)的藥物將在說明書中推薦與某一特定藥物合用時(shí)（ 即使不是一個(gè)固定的組合），且關(guān)于聯(lián)合用藥的臨床信息很少時(shí)，本原則也同樣適用。 ? ? ? ?聯(lián)合用藥可能包括： ? ? ? ?1. 兩個(gè)或兩個(gè)以上的晚期階段化合物[定義為已有大量臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)（ 即來自于Ⅲ期臨床試驗(yàn)和/或上市后） 的化合物]； ? ? ? ?2. 一個(gè)或多個(gè)晚期階段化合物和一個(gè)或多個(gè)早期階段化合物（定義為僅有有限臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)的化合物， 即Ⅱ 期或Ⅱ 期臨床試驗(yàn)之前）；? ? ? ? ?3. 一個(gè)以上的早期階段化合物。 ? ? ? ?對(duì)于大多數(shù)包含兩個(gè)晚期階段化合物且已有足夠的合并用藥臨床經(jīng)驗(yàn)的聯(lián)合用藥，除非有明顯的毒性擔(dān)憂（如類似的靶器官毒性），通常不推薦進(jìn)行聯(lián)合用藥毒性試驗(yàn)來支持進(jìn)行臨床試驗(yàn)或上市。毒性擔(dān)憂將根據(jù)安全范圍和臨床不良反應(yīng)的監(jiān)測能力而發(fā)生改變。如果為闡明明顯毒性擔(dān)憂而需進(jìn)行試驗(yàn)，該試驗(yàn)通常應(yīng)在開展聯(lián)合用藥臨床試驗(yàn)之前完成。 ? ? ? ?對(duì)于無充分的聯(lián)合用藥臨床經(jīng)驗(yàn)但基于已有數(shù)據(jù)無明顯毒性擔(dān)憂的兩個(gè)晚期階段化合物的聯(lián)合用藥，為支持小樣本、期限相對(duì)短的臨床試驗(yàn)（例如期限最長為 3 個(gè)月的Ⅱ 期臨床試驗(yàn)），通常不要求進(jìn)行非臨床聯(lián)合用藥毒性試驗(yàn)。但是，在大規(guī)?；蜷L期聯(lián)合用藥臨床試驗(yàn)前以及上市前，推薦進(jìn)行非臨床聯(lián)合用藥毒性試驗(yàn)。 ? ? ? ?對(duì)于有臨床用藥經(jīng)驗(yàn)的早期階段化合物與晚期階段化合物的聯(lián)合用藥，沒有明顯的毒理學(xué)擔(dān)憂，為支持不超過 1個(gè)月的概念驗(yàn)證性臨床試驗(yàn)，不要求進(jìn)行聯(lián)合用藥毒性試驗(yàn)。聯(lián)合用藥臨床試驗(yàn)的期限不應(yīng)超過單個(gè)化合物的臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)的期限。更晚期階段或更長期限的臨床試驗(yàn)應(yīng)由非臨床聯(lián)合用藥毒性試驗(yàn)來支持。 ? ? ? ?對(duì)于兩個(gè)早期階段化合物的聯(lián)合用藥，推薦進(jìn)行非臨床聯(lián)合用藥毒性試驗(yàn)以支持臨床試驗(yàn)。 ? ? ? ?如果聯(lián)合用藥的每一單個(gè)化合物正在進(jìn)行全面的非臨床試驗(yàn)，且需要進(jìn)行聯(lián)合用藥的非臨床毒性試驗(yàn)以支持聯(lián)合用藥臨床試驗(yàn)，那么該聯(lián)合用藥毒性試驗(yàn)的期限應(yīng)與臨床試驗(yàn)一致，最長期限為 90 天。一項(xiàng)90天的聯(lián)合用藥毒性試驗(yàn)可支持上市。根據(jù)臨床擬用期限，較短期限的聯(lián)合用藥毒性試驗(yàn)也可支持上市。 ? ? ? ?為表征聯(lián)合用藥而推薦進(jìn)行的非臨床試驗(yàn)，需要根據(jù)單個(gè)化合物的藥理學(xué)、毒理學(xué)和藥代特征、適應(yīng)癥、擬用人群以及已有的臨床數(shù)據(jù)來進(jìn)行設(shè)計(jì)。 ? ? ? ?非臨床聯(lián)合用藥試驗(yàn)通常僅在一種相關(guān)動(dòng)物種屬中進(jìn)行。如果發(fā)現(xiàn)非預(yù)期毒性，可能需進(jìn)行附加試驗(yàn)。 ? ? ? ?當(dāng)聯(lián)合用藥的每一單個(gè)化合物尚未進(jìn)行全面的非臨床試驗(yàn)，若每一單個(gè)成分僅擬用于聯(lián)合用藥，可只進(jìn)行聯(lián)合用藥的全面的非臨床毒性試驗(yàn)。 ? ? ? ?如果每一單個(gè)藥物均根據(jù)現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了遺傳毒性、安全藥理學(xué)、致癌性試驗(yàn)，通常不推薦進(jìn)行聯(lián)合用藥的上述試驗(yàn)來支持臨床試驗(yàn)或上市申請(qǐng)。若患者人群包括 WOCBP，若單一藥物的試驗(yàn)結(jié)果已顯示具有胚胎-胎兒風(fēng)險(xiǎn)，由于已確認(rèn)藥物具有潛在的人類發(fā)育風(fēng)險(xiǎn)，可不再要求進(jìn)行聯(lián)合用藥的胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)。如果胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)顯示每個(gè)單一藥物均無潛在的人體發(fā)育風(fēng)險(xiǎn)，也不推薦進(jìn)行聯(lián)合用藥的胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)，除非存在擔(dān)憂（根據(jù)單一組份的性質(zhì)，聯(lián)合使用會(huì)引起人體危害）。在單藥均已進(jìn)行了胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)但仍需要進(jìn)行聯(lián)合用藥的胚胎-胎仔毒性試驗(yàn)的情況下，該聯(lián)合用藥毒性試驗(yàn)應(yīng)在上市申請(qǐng)前完成。
二、S9：抗腫瘤藥物非臨床評(píng)價(jià)指導(dǎo)原則 ? ? ? ?相較M3（R2），S9更具體地對(duì)抗腫瘤藥物的聯(lián)合應(yīng)用做了說明： ? ? ? ?計(jì)劃聯(lián)合應(yīng)用的藥物在毒理學(xué)評(píng)價(jià)中應(yīng)分別進(jìn)行良好的單個(gè)藥物研究。在開始臨床研究之前，應(yīng)提供支持聯(lián)合用藥合理性的數(shù)據(jù)。通常，擬用于晚期腫瘤患者聯(lián)合用藥的安全性毒理學(xué)研究是沒有必要的。如果藥物的人體毒性特征已經(jīng)明確，通常認(rèn)為無需進(jìn)行評(píng)價(jià)藥物聯(lián)用的非臨床研究。對(duì)于至少一個(gè)化合物仍處于早期研發(fā)階段（即其人體毒性特征尚未明確）的聯(lián)合用藥研究，應(yīng)提供一個(gè)藥理學(xué)試驗(yàn)以支持聯(lián)合用藥。這個(gè)試驗(yàn)應(yīng)基于有限的安全性終點(diǎn)指標(biāo)（如死亡率、臨床癥狀和體重），證明毒性沒有實(shí)質(zhì)增加的情況下活性增加。應(yīng)當(dāng)根據(jù)已有的信息，決定是否必要進(jìn)行一個(gè)針對(duì)聯(lián)合用藥的毒理學(xué)研究。 ? ? ? ?此外，S9的問答中做了進(jìn)一步解釋： ? ? ? ?“分別的良好的研究”是指足以支持每個(gè)藥物單獨(dú)進(jìn)行臨床試驗(yàn)的毒理學(xué)評(píng)估。如果單藥已有足夠的臨床資料（例如完成的 I 期試驗(yàn)或 I 期試驗(yàn)中的單藥治療），則可能不需要額外的非臨床毒理學(xué)數(shù)據(jù)。應(yīng)提供支持藥物聯(lián)合應(yīng)用合理性的證明，可以包括體內(nèi)或體外藥理學(xué)數(shù)據(jù)或文獻(xiàn)評(píng)估。如果藥物聯(lián)合應(yīng)用中的一種藥物沒有或僅有非常有限的人體安全性數(shù)據(jù)，則在單一藥物毒理學(xué)研究之外，應(yīng)考慮藥物聯(lián)合應(yīng)用的非臨床藥理學(xué)研究。 ? ? ? ?對(duì)于在動(dòng)物種屬中無藥理學(xué)活性的藥物，藥物聯(lián)合應(yīng)用評(píng)價(jià)可以基于相關(guān)的體外試驗(yàn)和/或靶點(diǎn)生物學(xué)機(jī)理的理解。如果已有的臨床和非臨床數(shù)據(jù)不足以設(shè)定藥物聯(lián)合應(yīng)用的安全起始劑量，可能需要針對(duì)藥物聯(lián)合應(yīng)用人體安全起始劑量進(jìn)行專門的毒理學(xué)研究。 ? ? ? ?對(duì)于“支持藥物聯(lián)合應(yīng)用合理性的數(shù)據(jù)”解釋為：應(yīng)對(duì)藥物聯(lián)合應(yīng)用臨床試驗(yàn)進(jìn)行科學(xué)合理性的判斷。如果可行，為支持藥物聯(lián)合應(yīng)用的合理性，應(yīng)提供在藥理學(xué)研究（例如動(dòng)物腫瘤模型，基于靶點(diǎn)生物學(xué)機(jī)理的體外或體內(nèi)研究）中證明藥物聯(lián)合應(yīng)用可提高抗腫瘤活性的數(shù)據(jù)。這些數(shù)據(jù)可以來自內(nèi)部研究或科學(xué)文獻(xiàn)。 ? ? ? ?除了上述ICH兩個(gè)指導(dǎo)原則中的內(nèi)容，比較具有參考意義的還有FDA于2013年發(fā)布的《兩種或兩種以上新藥聯(lián)合應(yīng)用的共同開發(fā)行業(yè)指南》，對(duì)抗腫瘤藥聯(lián)合開發(fā)的依據(jù)及臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)均提供了指導(dǎo)意見。由于篇幅限制，在此不具體摘錄，感興趣的小伙伴可以自行查找原文閱讀。 ? ? ? ?值得關(guān)注的是，今年7月NMPA發(fā)布了《抗腫瘤藥聯(lián)合治療臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》，該指導(dǎo)原則的發(fā)布，為在我國目前整體研發(fā)水平和監(jiān)管環(huán)境下聯(lián)合用藥的開發(fā)提供了清晰明確的路徑。指導(dǎo)原則著重列出了聯(lián)合開發(fā)需要具備的依據(jù)和臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的原則： ? ? ? ?在開展聯(lián)合給藥的探索性臨床試驗(yàn)前，應(yīng)具備聯(lián)合開發(fā)的合理性依據(jù)，通常包括：（1）聯(lián)合開發(fā)機(jī)制的合理性依據(jù)；（2）擬聯(lián)合方案的單藥臨床數(shù)據(jù)。 ? ? ? ?合理性依據(jù) ? ? ? ?機(jī)制基礎(chǔ)是抗腫瘤藥聯(lián)合開發(fā)的立題合理性依據(jù)。在聯(lián)合開發(fā)前，申請(qǐng)人應(yīng)在深入探索和研究單藥作用機(jī)制的基礎(chǔ)上，開展聯(lián)合開發(fā)的機(jī)制研究，同時(shí)，鼓勵(lì)積極探索預(yù)測聯(lián)合治療有效患者人群的生物標(biāo)志物。 ? ? ? ?原則上，新藥聯(lián)合開發(fā)的合理性依據(jù)應(yīng)來自于產(chǎn)品自身的非臨床試驗(yàn)結(jié)果，如已有同靶點(diǎn)產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)結(jié)果支持其聯(lián)合作用機(jī)制，也可作為參考依據(jù)。非臨床研究數(shù)據(jù)的常規(guī)要求遵循ICH S9及其Q&A。 ? ? ? ?單藥臨床數(shù)據(jù) ? ? ? ?獲得相對(duì)充分的各自單藥的臨床數(shù)據(jù)，將為科學(xué)合理的聯(lián)合用藥劑量選擇、給藥時(shí)序擬定、安全性風(fēng)險(xiǎn)控制等設(shè)計(jì)提供依據(jù)。 ? ? ? ?在進(jìn)入首次聯(lián)合治療前，應(yīng)獲得擬聯(lián)合新藥相對(duì)充分的單藥臨床藥理學(xué)和安全有效性數(shù)據(jù)，包括人體藥代動(dòng)力學(xué)（pharmacokinetics, PK）參數(shù)、安全劑量范圍、劑量-暴露量-效應(yīng)關(guān)系，擬定的二期推薦劑量（recommended phase II dose，RP2D），以評(píng)估擬聯(lián)合藥物之間可能存在的藥物相互作用（drug-drug interaction, DDI）、重要器官毒性疊加等風(fēng)險(xiǎn)。依據(jù)單藥臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，考慮聯(lián)合治療的劑量遞增設(shè)計(jì)和風(fēng)險(xiǎn)控制。 ? ? ? ?對(duì)于各單藥均具有抗腫瘤活性的新藥，在聯(lián)合開發(fā)前，推薦在目標(biāo)適應(yīng)癥獲得初步的單藥有效性數(shù)據(jù)，作為后續(xù)析因設(shè)計(jì)參考。 ? ? ? ?對(duì)于非臨床研究結(jié)果表明不具備顯著抗腫瘤活性，但與其他抗腫瘤藥聯(lián)合使用可能提高療效的藥物，在符合倫理和相關(guān)技術(shù)要求的情況下，可在健康受試者中開展單藥的臨床藥理學(xué)研究，進(jìn)一步支持在腫瘤受試者中開展聯(lián)合治療試驗(yàn)。 ? ? ? ?關(guān)于臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，指導(dǎo)原則分別從探索性試驗(yàn)、確證性試驗(yàn)和其他設(shè)計(jì)考慮幾個(gè)方面進(jìn)行了詳述。 ? ? ? ?綜上，在抗腫瘤藥研發(fā)已然成為熱點(diǎn)的當(dāng)下，堅(jiān)持科學(xué)有序的藥物開發(fā)，將為真正有效腫瘤藥物的上市奠定堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)，為腫瘤患者長期生存、更好生存贏得更大的希望。 ? ? ? ?原創(chuàng)內(nèi)容未經(jīng)授權(quán)，禁止轉(zhuǎn)載至其他平臺(tái)。
參考文獻(xiàn)： [1] ICH指導(dǎo)原則 M3（R2）：藥物進(jìn)行人體臨床試驗(yàn)和上市許可申請(qǐng)的非臨床安全性研究指導(dǎo)原則，2009 [2] ICH指導(dǎo)原則 S9：抗腫瘤藥物非臨床評(píng)價(jià)，2009 [3] FDA，兩種或兩種以上新藥聯(lián)合應(yīng)用的共同開發(fā)行業(yè)指南，2013 [4] NMPA，抗腫瘤藥聯(lián)合治療臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿），2020 |
