導(dǎo)讀：T細(xì)胞依賴性雙特異性抗體(T cell-dependent bispecific antibody，TDB)誘導(dǎo)T細(xì)胞活化，從而不依賴于MHC的參與而消滅腫瘤細(xì)胞，有望成為治療難治性癌癥的一種新的突破性免疫療法。然而，TDBs的作用機(jī)理至今尚未完全闡明。
? ? ? ?EGFR的單克隆抗體，例如西妥昔單抗（Cetuximab）和帕尼單抗（Panitumumab），臨床上用于轉(zhuǎn)移性或晚期結(jié)直腸癌（Colorectal cancer，CRC）的治療。盡管這些抗體可以通過(guò)作用于EGFR信號(hào)通路來(lái)殺死CRC細(xì)胞，但是當(dāng)EGFR信號(hào)通路下游分子發(fā)生原發(fā)性或獲得性致癌突變，例如：KRAS、BRAF或PIK3CA，那么將導(dǎo)致EGFR單克隆抗體的治療性耐藥。雙特異性抗體（Bispecific antibody，BsAb）作為下一代抗體療法，由于其具備獨(dú)特的生物活性，有望對(duì)治療耐藥或復(fù)發(fā)性CRC有效。 ? ? ? ?在眾多的BsAbs中，我們主要介紹T細(xì)胞依賴的BsAbs（T cell-dependent BsAbs，TDBs）。TDBs在腫瘤細(xì)胞與T細(xì)胞之間形成橋梁，誘導(dǎo)T細(xì)胞活化。隨后，活化的T細(xì)胞可以有效殺傷腫瘤細(xì)胞，而無(wú)需T細(xì)胞受體（TCR）介導(dǎo)識(shí)別主要組織相容性復(fù)合體（MHC）所遞呈的腫瘤抗原（圖1）。然而，當(dāng)腫瘤細(xì)胞中的MHC分子消失，那么腫瘤抗原的處理、遞呈會(huì)被擾亂，這會(huì)導(dǎo)致治療耐藥或復(fù)發(fā)。而對(duì)于TDBs來(lái)說(shuō)，其不依賴TCR介導(dǎo)的MHC激活，因此，TDBs不受這些耐受機(jī)制的影響。 圖1 TDB特點(diǎn) ? ? ? ?通過(guò)TCR信號(hào)通路是T細(xì)胞介導(dǎo)殺傷腫瘤細(xì)胞的前沿機(jī)制，免疫突觸（Immunological synapse，IS）的形成被認(rèn)為是TDBs的重要作用機(jī)制。但是，有研究表明，T細(xì)胞可以在不形成IS的情況下殺死腫瘤細(xì)胞。T細(xì)胞-腫瘤細(xì)胞接觸是T細(xì)胞介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞殺傷的一個(gè)重要的初始步驟。首先，TDB被動(dòng)靶向進(jìn)入腫瘤間質(zhì)區(qū)域；接下來(lái)，TDB特異性識(shí)別腫瘤表面抗原，主動(dòng)靶向與腫瘤細(xì)胞結(jié)合；然后，腫瘤細(xì)胞表面的TDB使T細(xì)胞向腫瘤細(xì)胞聚集（圖2a）。接下來(lái)，T細(xì)胞通過(guò)直接或間接的方式來(lái)殺死腫瘤細(xì)胞： ? ? ? ?1）通過(guò)TDB誘導(dǎo)的T細(xì)胞釋放穿孔素-顆粒酶途徑直接殺傷腫瘤細(xì)胞，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡（圖2b-?。?； ? ? ? ?2）被TDB激活的T細(xì)胞，通過(guò)釋放細(xì)胞毒性細(xì)胞因子，如IFN-γ、TNF-α，誘導(dǎo)殺傷腫瘤細(xì)胞（圖2b-ⅱ）。 圖2 TDB的作用機(jī)制 ? ? ? ?在Kamakura D等人的研究中，他們發(fā)現(xiàn)hEx3（全稱hEx3-scDb-Fc(H237Y)-HL，一種穩(wěn)定的人Fc融合hEx3鉸鏈修飾的雙特異性抗體，由日本靜岡縣CMIC JSR生物制品有限公司提供）既能夠通過(guò)細(xì)胞毒性細(xì)胞蛋白酶（例如：顆粒酶）導(dǎo)致細(xì)胞接觸依賴性腫瘤細(xì)胞殺傷（直接殺死腫瘤細(xì)胞），也能通過(guò)細(xì)胞毒性細(xì)胞因子的釋放（例如：IFN-γ、TNF-α）導(dǎo)致細(xì)胞接觸非依賴性腫瘤細(xì)胞殺傷（間接殺死腫瘤細(xì)胞）。在這項(xiàng)研究中，Kamakura D用沒(méi)有BRAF突變的親本DiFi CRC細(xì)胞系建立了BRAF突變的CRC細(xì)胞，來(lái)研究BRAF突變BRAF突變是否會(huì)影響TDB hEx3的療效。與傳統(tǒng)的抗EGFR單克隆抗體不同，無(wú)論BRAF是否突變，hEx3都顯示了很強(qiáng)的細(xì)胞毒性作用。在體內(nèi)研究中，他們也發(fā)現(xiàn)hEx3分布到了整個(gè)腫瘤，相應(yīng)的，T細(xì)胞被重定向到CRC細(xì)胞，導(dǎo)致腫瘤萎縮。 圖3 hEx3體內(nèi)外抗腫瘤作用 ? ? ? ?因此，作為新一代治療抗體，T細(xì)胞依賴雙特異性抗體為致癌突變的難治性惡性腫瘤的治療帶來(lái)了福音。 ? ? ? ?原創(chuàng)內(nèi)容未經(jīng)授權(quán)，禁止轉(zhuǎn)載至其他平臺(tái)。
內(nèi)容來(lái)源： Kamakura D , Asano R , Kawai H , et al. Mechanism of action of a T cell-dependent bispecific antibody as a breakthrough immunotherapy against refractory colorectal cancer with an oncogenic mutation[J]. Cancer Immunology, Immunotherapy, 2020:1-12. |
